حساسيت دارويی و انواع آن

حساسیت دارویی به دو گروه نوع A ونوع B تقسیم می‌شود؛ که در ادامه در مورد هرکدوم میخوانید:

در این واکنش‌ها اثرات فارماکولوژیکی قابل پیش بینی می‌باشد و به مقدار داروییکه بیمار مصرف کرده است بستگی دارد. 80% ADR واکنش‌های نوع A می‌باشند. واکنش‌های نوع A شامل مسمومیت‌ها (سمیت دیگوگسین، سندرم سروتونین ایجادشده به وسیله مهارکننده‌های باز جذب سروتونین)، اثرات جانبی، اثرات ثانویه (اسهال مربوط به آنتی بیوتیک‌ها) وتداخلات دارویی می‌باشد.

این واکنش‌ها شامل 15-10% ADR می‌باشند. 10-5% واکنش‌های ADR حساسیت دارویی بوده که در بروز آنها میانجی‌های IgE یا Tcell و ندرتا یک واکنش پیچیده ایمنی یا سیتوتوکسیک دخالت دارد. در ایجاد 10-5% بقیه واکنش‌های ADR هیچ مکانیسم ایمنی دخالت ندارد و یا مکانیسم شناخته شده‌ای وجودندارد. به این نوع واکنش‌ها، واکنش‌های غیرایمنی یا غیرآلرژیک می‌گویند. (جدول 1)

در جداول زیر (جدول 1) در مورد واکنش‌های ایمنی و غیرایمنی دارویی بخوانید:

واکنش نوع ۱ (به واسطه IgE)	شوک آنافیلاکسی در اثر مصرف آنتی بیوتیک‌های بتالاکتام
واکنش نوع ۱۱ (سیتو تو کسیک)	آنمی همولیتیک در اثر مصرف پنی‌سیلین
واکنش نوع ۱۱۱ (واکنش کمپلکس ایمنی)	بیماری سرم در اثر مصرف آنتی تیموسیت گلوبولین
واکنش نوع ۱V (واکنش تاخیری)	درماتیت تماسی در اثر مصرف آنتی هیستامین‌های موضعی
فعالیت T-cell	راشهای مور بیلی فورم در اثر مصرف سولفونامیدها
آپوپتوزیز ناشی از لیگاند fas/fas	سندرم استیون–جانسون، نکروز سمی تومور
مکانیسم‌های دیگر	سندرم مشابه لوپوس–سندرم حساسیت در اثر مصرف داروهای ضدصرع

اثرات جانبی دارویی	خشکی دهان در اثر مصرف آنتی هیستامین‌ها
واکنش های ثانویه دارویی	آفت در اثر مصرف آنتی بیوتیک‌ها
سمیت دارویی	سمیت کبدی در اثر مصرف متوترکسات
واکنش دارو-دارو	سرگیجه در موارد مصرف تئوفیلین با اریترو مایسین
مصرف دارو بیشتر از مقدار درمانی	سرگیجه در اثر مصرف مقادیر زیاد لیدوکائین

واکنش شبه آلرژی	واکنش آنافلاکتیک بعد از مصرف ماده حاجب
ایدیوسینگرازی	آنمی همولیتیک در بیمارانی که کمبود آنزیم G6PDدارند.
عدم تحمل	وزوز گوش بعد از مصرف مقدار کم آسپیرین برای بار اول

واکنش‌های شبه آلرژی در اثر فعالیت ماست سل ها ودگرانولاسیون به علت مصرف داروهایی مانند اپیوییدها وانکومایسین ومواد حاجب رادیولوژی ایجاد می‌شوند.

واکنش‌های ایدیوسینگرازی واکنش‌هایی هستند که به وسیله عمل فارماکولوژیک دارو قابل توجیه نیستند ودر تعداد محدودی از افراد دیده می‌شوند. در واکنش‌های عدم تحمل فرد نسبت به عمل فارماکولوژیکی دارو تحمل کمتری دارد. (۱)

طبقه بندی واکنش‌های حساسیت دارویی به روش coombs ،gell مکانیسم‌های ایمنی را که موجب ایجاد علایم کلینیکی حساسیت دارویی می‌شوند؛ توضیح می‌دهد. (جدول 2)

جدول ۲ در زیر طبقه بندی واکنش‌های حساسیت دارویی به روش coombs ،Gell را نشان می‌دهد:

واکنش ایمنی	مکانیسم	شاخص های کلینیکی	زمان بروز واکنش
نوع 1 (به واسطه IgE)	باندشدن کمپلکس دارو- IgEبه     ماست سل ها همراه با آزادشدن هیستامین ها ودیگر میانجی ها	کهیر، آنژیو ادم، برونکو اسپاسم، استفراغ، اسهال، آنافیلاکسی، خارش همراه با التهاب	چند دقیقه تا چند ساعت بعد از مصرف دارو
نوع ۲) سیتو توکسیک)	آنتی بادی هایIgE یا IgM ویژه سلول‌هایی که به وسیله کمپلکس هاپتن –دارو پوشیده شده است.	آنمی همولیتیک، نوتروپنی، ترومبوسیستی	متغیرمی‌باشد.
نوع ۳ (کمپلکس ایمنی)	انتقال بافتی کمپلکس های آنتی بادی–دارو همراه با فعالیت کمپلمان و التهاب	بیماری سرم، تب، راش، دردمفاصل، لنفو آدنوپاتی، کهیر، گلومرو     نفریت والتهاب عروق	۳-۱ هفته بعد از مصرف     دارو
نوع۴ (واکنش تاخیری)	MHC(major histo compatibility complex)	درماتیت تماسی آلرژیک، راشهای ماکوپاپولار دارویی	۲-۷روزبعد از تماس پوستی     دارو

تعدادی از سندرم‌های حساسیت دارویی به وسیله مکانیسم‌های ایمنی غیروابسته به واسطهIgEایجاد می‌شوند. (جدول 3)

جدول ۳ در زیر لیست داروهایی که به وسیله مکانیسم‌های ایمنی غیروابسته به IgE ایجاد سندرم‌های حساسیت دارویی می‌کنند.

هیدرالازین، پروکائینامید	سندرم شبه لوپوس
کار بامازپین، فنی توئین	سندرم حساسیت داروهای ضدتشنج
سولفونامید و ضدتشنج ها	سندرم استیون–جانسون، نکروز سمی اپیدرمال

مطالعات اپیدمیولوژیکی تعدادی از فاکتورها را که خطر ADR را افزایش می‌دهند نشان می‌دهد. (جدول 4)

جدول ۴ در زیر ریسک فاکتور ADR مربوط به بیماران را نشان می‌دهد.

واکنش های غیر ایمنی     دارو	واکنش های ایمنی دارو
فاکتور های ژنتیکی در زنان	فاکتور های ژنتیکی در زنان
نارسائی کلیوی	آسم
بیماری کبدی	استفاده از بتا بلو کرها
ایدز	ایدز
عفونت هرپسی	لوپوس اریتماتوز سیستمیک
لوپوس اریتماتوز سیستمیک	پلی مور فیسم های ژنتیکی

مهمترین ریسک فاکتور حساسیت دارویی وزن مولکولی و خصوصیات شیمیایی دارو می‌باشد. داروهایی که ساختمان شیمیایی پیچیده‌ای دارند (مانند پروتئین‌های غیرانسانی) ایمونوژنیک هستند. استرپتوکیناز و انسولین نیز آنتی ژن‌های پیچیده‌ای هستند؛ که ایجاد حساسیت می‌کنند.

بیشتر داروها وزن مولکولی کمتر از ۱۰۰۰ دالتون دارند اما در اثر اتصال به یک پروتئین مثل آلبومین و تشکیل هاپتن باعث بروز حساسیت می‌شوند.

فاکتور دیگر که در ایجاد حساسیت دخالت دارد روش مصرف دارو است. مهمترین راه‌های ایجاد حساسیت، تزریق عضلانی، وریدی و استفاده موضعی دارو می‌باشد. این اثرات به علت حضور آنتی ژن در پوست و غلظت بالای آنتی ژن دارویی در خون در هنگام تزریق وریدی می‌باشد. مصرف خوراکی دارو کمتر ایجاد حساسیت دارویی می‌کند.

خواند این مطلب مفید است: آشنایی با تداخلات دارویی در مراقبتهای پرستاری

• ADR عامل عمده ایجاد بیماری در هر ارگانی می‌باشد.
• واکنش‌های دارویی که دارای علائم پوستی می‌باشند به وسیله فعالیت متابولیک و ایمونولوژیک ایجاد می‌شوند. شایع‌ترین شاخص پوستی واکنش‌های دارویی راشهای موربیلی فورم می‌باشد.
• راش‌های اریتروماتوز، ماکوپاپولار یک تا سه هفته بعد از مصرف دارو ایجاد می‌شود.
• واکنش نوع اول ممکن است همراه با واکنش نوع سوم یا واکنش‌های شبه آلرژی دیده شود.
• واکنش‌های حساسیت پوستی غیرآلرژی شدید (مانند اریتم مولتی فورم، سندرم استیون–جانسون و نکروز سمی اپیدرم) به علت اینکه با مرگ و زندگی ارتباط دارند بایستی سریع تشخیص داده شوند.
• راش‌های اگزمایی معمولا در اثر مصرف موضعی دارو بوجود می‌آیند و جز واکنش‌های نوع 1V می‌باشند.

تاریخچه کلینیکی: آیا واکنش ADR می‌باشد؟ بدست آوردن تاریخچه‌ای از جزئیات کلینیکی در پذیرفتن اینکه واکنش احتمالا ADR می‌باشد؛ بسیار مهم است   و بایستی مشخص کرد که آیا یک اثر فارماکولوژیکی یا یک واکنش حساسیت است.

مهمترین سوالاتی که در ارزیابی کلینیکی مطرح می‌شود عبارتند از:

1. ارتباط بین مصرف دارو و شروع واکنش چیست؟
2. آیا داروهای دیگر که همزمان مصرف شده‌اند؛ می‌توانند باعث بروز واکنش شوند؟
3. آیا شرایطی در بیمار مشاهده شده است که بروز واکنش را تو جیه کند؟
4. تاریخچه کلینیکی: آیا واقعا یک آلرژی دارویی می‌باشد؟

مطرح کردن سوالات زیر به تشخیص حساسیت وابسته به سیستم ایمنی (آلرژیک) و غیروابسته به سیستم ایمنی کمک می‌کند. این سوالات عبارتند از:

1. آیا واکنش با مصرف دارو برای اولین دفعه مشاهده می‌شود؟
2. واکنش از چه نوعی است؟
3. چه مدت بعد از مصرف دارو واکنش ایجادمی‌شود؟

واکنش‌های ایمنی برای اینکه ایجاد شوند بایستی قبلا فرد در معرض عامل آلرژن قرارگرفته باشد و بعد از زمانی پاسخ ایمنی ایجادشده باشد. وقتی که برای اولین بار دارو مصرف می‌شود؛ واکنش‌ها غالبا بروز نمی‌کنند و بیمار برای اولین بار که دارو را مصرف می‌کند تحمل نشان می‌دهد. با مصرف اولین دوز دارو در دوره بعدی بعد از هفته‌ها و ماه‌ها واکنش ایجاد می‌شود مگر اینکه حساسیت قبلی به داروی دیگری که خصو صیات آنتی‌ژنتیک مشابه دارد؛ وجودداشته باشد (مثل پنی‌سیلین‌ها و سفالوسپورین‌ها که حلقه بتالاکتام دارند).

کهیر، آنژیوادم، برونکو اسپاسم وشوک آنافیلاکسی به علت فعالیت ماست سل‌ها ایجاد می‌شوند و اغلب یک مکانیسم ایمنی در ایجاد آنها دخالت دارد. اما با مصرف داروهایی مثل آسپیرین، مواد حاجب یا وانکومایسین برای اولین دفعه ماست سل‌ها یا مکانیسم‌های غیرایمنی فعال می‌شوند. اگزانتم‌های ماکو پاپولار مانند بثورات موربیلی فورم و دیگر راش‌های غیراختصاصی به وسیله واسطه‌های Tcell به وجود می‌آیند. به همین دلیل شرح حال دقیق و مستند نظیر گرفتن عکس از راش پوستی توسط بیمار (اگر این راش موقت باشد) می‌تواند به مشخص شدن ماهیت واکنش کمک کند و آن را از راش‌های کهیری و موربیلی فورم متمایز نماید.

بیماری‌هایی مانند سندرم استیون–جانسون، نکروز سمی اپیدرم، زخم موکوس و تب بالا که تهدیدکننده زندگی بیمار هستند به وسیله سلول‌های memory Tcell ایجاد می‌شوند.

در بروز واکنش‌های فوری که چند دقیقه تا یکساعت بعد از مصرف دارو ایجاد می‌شوند؛ واسطه‌های IgE و در واکنش‌های تاخیری که بیشتر از یکساعت بعد از مصرف دارو ایجاد می‌شود واسطه‌های Tcell دخالت دارند. واکنش‌های تاخیری به شکل‌های مختلفی می‌باشند از جمله: راش‌های موربیلی فورم، ماکو پاپولار، اگزانتم های بولوس یا پوسچولار.

تست‌های پوستی (بوسیله خراش پوست یا تزریق داخل جلدی) برای تعداد محدودی از واکنش‌های حساسیتی ایجادشده بوسیله واسطه‌های IgE ارزش دارد. شاخص‌ترین واکنش حساسیتی حساسیت نسبت به داروی پنی‌سیلین می‌باشد. این دارو دارای ایزوتوپ‌هایی می‌باشد که به وسیله سیستم ایمنی شناخته می‌شوند. این ایزوتوپها به دو دسته ماژور و مینور تقسیم می‌شوند.

قسمت ماژور شامل ۹۵% متابولیت‌های پنی‌سیلین می‌باشد و قسمت مینور فقط ۵% متابولیت‌ها را شامل می‌شود. تست با شناساگرهای ماژور و مینور از طریق خراش پوستی انجام می‌گیرد و در صورتی که تست خراش پوستی منفی باشد از تست داخل جلدی استفاده می‌شود. یک برجستگی تاولی شکل به قطر حداقل ۳ میلیمتر یا بیشتر نسبت به مورد منفی کنترل اگر همراه با اریتم یا قرمزی باشد؛ تست مثبت محسوب می‌شود.

مطالعات نشان داده است که وجود تست منفی در بیماران با سابقه بالینی نامشخص به این معنی است که پنی‌سیلین را می‌توان با خطر کمتر از ۴% تجویز نمود.

داروهای از دسته پنی سیلین‌ها بایستی تست پوستی شوند؛ ازآن جهت که با تغییر روش تجویز تعدادی از بیماران نسبت به زنجیر جانبی بتالاکتام واکنش ایمنی نشان می‌دهند.

داروهای دیگر که تست خراش پوستی و داخل جلدی در مورد آنها ارزش دارد عبارتند از:

شل‌کننده‌های عضلانی، انسولین، استرپتوکیناز، محصولات بیولوژیکی مثل ژلوفیوزین. پچ‌هایی که جهت انجام تست به کار می‌روند حاوی ۵% داروی اصلی در یک   حامل مثل پترولاتوم می‌باشند.

واکنش بعد از 72-48 ساعت اندازه‌گیری می‌شود. این پچ‌ها برای بررسی واکنش‌های غیرایمنی استفاده می‌شود ولی ارزش کلینیکی آن محدود می‌باشد. در هر صورت برای واکنش‌های حساسیت دارویی هیچ تست پوستی باارزشی وجودندارد که به علت عدم وجود میانجی‌های IgE و اپی‌توپها (متابولیت دارو می‌باشد یا از شکسته‌شدن دارو بوجود آمده است) می‌باشد.

تست‌های RAST ،ELISA تست‌های آزمایشگاهی می‌باشند که برای تشخیص آنتی بادی‌های IgE سرم استفاده می‌شوند. تست‌های خونی فقط برای بعضی از آنتی بیوتیک‌ها بتالاکتام وجوددارند آنها معمولا نسبت به تست‌های پوستی حساسیست کمتری دارند ولی اختصاصی‌تر می‌باشند. تست‌های آزمایشگاهی بایستی همراه با بررسی کلینیکی و تست   پوستی انجام شوند.

تست تهاجمی دارویی عبارتند از تجویز کنترل‌شده و مرحله به مرحله یک دارو جهت تشخیص یک واکنش افزایش حساسیت دارویی.

در سه حالت این تست ممکن است به منظور شناسایی واکنش‌های آلرژیک موردتوجه قرارگیرد:

1. وقتی که بررسی‌های دارویی حاکی از یک رابطه علت و معلولی بالینی کم تا متوسط بین دارو و ADR باشد؛ درضمن واکنش شدید نبوده و تست‌های آزمایشگاهی غیرقابل دسترسی باشد؛ تست تهاجم دارویی به منظور ردکردن یا مجازبودن مصرف دارو در آینده ممکن است موردتوجه قرارگیرد.
2. زمانی که بررسی‌های بالینی نشان دهد که یک داروی بخصوص علت ADR است و یک جایگزین سالم موردنیاز باشد؛ یک داروی دیگر که از نظر شیمیایی یا ساختمانی متفاوت باشد تحت کنترل دقیق تست می‌شود تا احتمال واکنش متقاطع بین این دو دارو ردشود.
3. وقتی که یک دارو با احتمال بالایی از نظر واکنش دارویی با یا بدون تست‌های پوستی تاییدکننده مطرح باشد و یک داروی انتخابی باشد؛ یک تست PROVOCATION جهت اثبات این مسئله انجام می‌گیرد و در صورتی که مثبت باشد؛ اقدام به حساسیت‌زدایی کرده و نهایتا دز درمانی دارو تجویز می‌شود.

قاعده کلی انجام یک تست دارویی عبارت است از شروع دارو در دزهای بسیار کم (بسیار پایین‌تر از دز درمانی) و تکرار آن در دزهای بالاتر (معمولا دو برابر می‌کنیم) تا زمانی که به آستانه تحریک برسیم و اولین علامت بالینی تظاهرکند.

اگر هیچ علائم بالینی ظاهر نشود؛ تست دارویی زمانی متوقف می‌شود که به دز درمانی برسیم. فواصل بین تجویز دز ممکن است از ۱۵ دقیقه تا چند ساعت متغیر باشد که این میزان بستگی به نوع دارو و روش تجویز آن دارد.

انجام حساسیت‌زدایی برای بسیاری از داروها امکان‌پذیر است. به اینصورت که دزهای دو برابر دارو بعد از یک تست پوستی مثبت مکررا تجویز می‌شوند و تا رسیدن به دز درمانی ادامه می‌یابد.

فرایند حساسیت زدایی مانند تست پوستی می‌باشد با این تفاوت که در تست پوستی وقتی که واکنش مثبت می‌شود؛ انجام تست متوقف می‌شود در حالی که درحساسیت‌زدایی علیرغم ماکنش‌های خفیف اولیه تجویز دارو ادامه می‌یابد. مکانیسم حساسیت‌زدایی به خوبی شناخته نشده است ولی در بعضی موارد علت، تخلیه گرانول‌های ماست سل می‌باشد.

فرایند حساسیت‌زدایی دایمی نیست (برخلاف بعضی از ایمونوتراپی‌های آلرزن مانند ایمونوتراپی با سم زنبورعسل) و تنها در مورد دزهای نگهدارنده روزانه دارو کاربرد دارد. قطع دز نگهدارنده باعث برگشت افزایش حساسیت نسبت به دارو در طی چند روز می‌شود و تجویز دارو کاربرد دارد. قطع دز نگهدارنده باعث برگشت افزایش حساسیت نسبت به دارو در طی چند روز می‌شود و تجویز دارو در آینده در صورتی که دز نگهدارنده دارو را متو قف کنیم نیاز به حساسیت‌زدایی مجدد دارد.

آلوپورینول، آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام و آسپیرین داروهایی هستند که حساسیت‌زدایی در مورد آنها مو ثر بوده است.

واکنش نسبت به داروهای بتا لاکتام شایع‌ترین واکنش‌های نوع B می‌باشد. زمانی که آموکسی سیلین همزمان با یک عفونت ویروسی (مونونوکلئوز عفونی) مصرف می‌شود. اگزانتمای ماکوپا پولار موربیلی فورم شایع می‌باشد. زمانی که عفونت ویروسی درمان شود می‌توان از داروی آموکسی سیلین استفاده نمود.

در مواردی که بیمار سابقه حساسیت نسبت به پنی سیلین‌ها را دارد و استفاده از این داروها ضروری می‌باشد؛ می‌توان از یک سفالوسپورین استفاده نمود.

در بررسی ۱۱مورد بیماری که به علت سابقه حساسیت نسبت به پنی‌سیلین از سفالوسپورین استفاده کرده‌اند؛ واکنش نسبت به سفالوسپورین‌ها در ۴/۴% از بیمارانی که نسبت به پنی سیلین‌ها واکنش پوستی مثبت نشان داده‌اند مشاهده می‌شود.

در صورتی که واکنش نسبت به پنی سیلین‌ها فوری و وابسته به IgE می‌باشد؛ بایستی تست پوستی انجام شود و در صورتی که واکنش یک واکنش فوری نیست تست دارویی برای استفاده کردن از سفالوسپورین‌ها بایستی انجام گیرد.

حساسیت نسبت به آسپیرین و ضدالتهاب‌های غیراستروئیدی دیگر ممکن است اهمیت کلینیکی داشته باشد. یک نوع سندرم بالینی آسم با شروع تاخیری همراه با پولیپ بینی بوده که از سن ۳۰ یا ۴۰ سالگی شروع می‌شود.

این واکنش‌ها، واکنش‌های غیرایمنی می‌باشند که دراثر افزایش مقدار لوکوترین (به علت مهار آنزیم سیکلواکسیژناز۱) ایجاد می‌شوند.

این افراد نسبت به آسپیرین و تمام داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی قدیمی‌تر حساس می‌باشند اما داروهایی را که مهارکننده سیکلواکسیژناز۲ هستند تحمل می‌کنند (سلکوکسیب).

البته سندرم‌های کلینیکی دیگری نیز وجوددارد که هیچ سابقه‌ای از آسم یا آرتریت وجودنداشته او فرد نسبت به داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی حساسیت داشته است. این حساسیت ممکن است یک واکنش ایمونولوژیک باشد که واسطه‌های IgE در ایجاد آن دخالت دارند.

1%-5/% از بیمارانی که داروهای مهارکننده ACE مصرف می‌کنند دچار آنژیو ادم می‌شوند.

واکنش آنزیو ادم چند ساعت تا چند سال بعد از مصرف دارو ایجادمی‌شود و در بیش از۲۰% موارد تهدیدکننده زندگی می‌باشد. این واکنش یک واکنش غیرایمنی می‌باشد که در اثر تجمع کنین‌ها (از جمله برادی کنین) در پلاسما ایجادمی‌شود.

در صورتی که بیمار در حین مصرف این داروها دچار آنژیو ادم شود؛ بایستی سریع دارو را قطع کند.

موارد نادری از آنژیو ادم بعد از مصرف آنتاگونیست‌های رسپتورآنژیوتانسین مشاهده شده است که ممکن است؛ برادی کنین در ایجاد آن نقشی نداشته‌باشد.

واکنش‌های تاخیری مانند اگزانتمای ماکوپاپولارکه در اثرمصرف کوتریماکسازول ایجاد می‌شوند به علت پاسخ میانجی‌های Tcell به متابولیت‌های فعال سولفو نامید می‌باشد. در بعضی موارد بالینی این واکنش‌ها فراوان‌تر می‌باشند. این واکنش‌ها در بیماران مبتلا به ایدز به میزان 80-20 درصد و در افراد سالم به میزان 3-1 درصد مشاهده می‌شود که احتمالا به علت تغییر متابولیسم‌های دارویی می‌باشد.

مشکل کلینیکی دیگر وجود واکنش متقابل بین آنتی‌بیوتیک‌های سولفونامیدی و داروهای مشتق ازسولفونامید (دیورتیک‌ها، سولفونیل اوره، سلکوکسیب و سوماتریپتان) می‌باشد.